1906년 파리로 이주한 모딜리아니는 몽마르트르에 정착했다. 그는 콜라로시 아카데미에서 인체소묘와 유화를 공부하는 한편 파블로 피카소(Pablo Picasso), 지노 세베리니(Gino Severini), 앙리 툴루즈-로트레크(Henri de Toulouse-Lautrec), 폴 세잔(Paul Cé;zanne) 등에 영향을 받았다. 1909년 모딜리아니는 몽파르나스로 이사하여 조각가 콘스탄틴 브랑쿠시(Constantin Brâncuşi)와 교류하며 조각에 매료되어 1914년까지 30여 점에 이르는 특유의 길쭉한 석조 두상을 제작했다. 그러나 작업 중에 발생하는 먼지로 인해 이미 결핵으로 약화된 폐가 더 손상되자 조각을 그만둘 수 밖에 없었다.
모딜리아니는 1915년 시인 겸 화상인 레오폴드 즈보로프스키(Leopold Zborowski)의 권유를 받아들여 회화로 복귀했다. 그는 전통적인 회화 기법을 뛰어넘어 인간의 본질을 조망하는 순수한 형상을 그리는 데 몰두했다. 탁월한 데생력을 반영하는 리드미컬하고 힘찬 선의 구성, 미묘한 색조와 중후한 마티에르를 특징으로 하는 그의 작품은 초상화와 누드화가 주를 이루었으며, 특히 긴 목을 가진 단순화된 여성상은 무한한 애수와 관능적인 아름다움을 전달했다. 모딜리아니는 본래부터 아방가르드 운동에 초연한 입장을 보인 고립을 자초한 화단의 거물로 그의 작품은 향후 어떤 화파의 발생으로도 이어지지 않는 자신만의 독창적이고 직관적인 작품 세계를 발전시켜 나갔다.

1917년 모딜리아니는 잔 에뷔테른(Jeanne Hébuterne)를 만나 운명적인 사랑에 빠져들었다. 잔은 로마 가톨릭의 부유한 가정에서 자란 젊은 미술학도였지만 사랑을 위해 모든 것을 포기하고 헌신적인 사랑으로 모딜리아니의 불안한 자의식을 공유했다. 모딜리아니의 작품은 동료 미술가들에게는 좋은 평가를 받았지만 미술 시장에서는 큰 주목을 받지 못하고 늘 변두리에 있었다. 같은 해 12월 모딜리아니는 베르트 베이유 화랑에서 최초의 개인전을 열었다. 그러나 통행인의 눈길을 끌기 위해 내 건 두 장의 누드화가 미풍양속을 해친다는 이유로 바로 철거되고 전시회도 일찍 문을 닫고 말았다. 모딜리아니와 그의 아이를 임신하고 있었던 잔은 경제적으로 어려운 시기를 견뎌야 했다.